Científicos de la Facultad de Ciencias Químicas investigan cómo funciona el sistema inmune, particularmente en organismos envejecidos. La clave es el CpG, una sustancia que ayuda a mejorar la respuesta del cuerpo ante el ataque de microorganismos. Utilizando esta sustancia, recientemente idearon una estrategia que permite aumentar el nivel de anticuerpos y la defensa celular, un resultado alentador para el desarrollo de vacunas. Antes, habían descubierto que al mezclar el CpG con una proteína específica, los organismos viejos lograban defenderse tan bien como los jóvenes. [16.07.2014]
Por Candela Ahumada
Redacción UNCiencia
Prosecretaría de Comunicación Institucional – UNC
candela.ahumada@unc.edu.ar
En el mundo, cada vez son más las personas de edad avanzada. La tercera edad (mayores de 65) e incluso la cuarta (a partir de los 100 años) crece paulatina y generalizadamente en casi todos los países, sobre todo en los más desarrollados. En Alemania, por ejemplo, los ancianos superan ampliamente a los jóvenes: sólo el 13,5% tiene menos de 15 años, contra el 20,4% que representan los de 65 años o más, y sólo hay ocho niños por cada mil habitantes. A la vez, por distintas razones, la tasa de natalidad mundial va en descenso. ¿El resultado? Una población envejecida.
El desarrollo de antibióticos y vacunas, junto a una mejora general de la calidad de vida, son los responsables del fuerte crecimiento del promedio de edad que alcanzan las personas. Sin embargo, el aumento de la esperanza de vida trae aparejado un problema básico: el envejecimiento está asociado a una disminución de la salud. Esto se debe, en parte, a que nuestro sistema inmune comienza a trabajar defectuosamente con el paso de los años y algunas funciones se alteran: un anciano tarda más tiempo que un joven en recuperarse luego de una infección viral o bacteriana y, a la vez, comparativamente, las vacunas tienen un menor efecto protector.
Un grupo de científicos del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici-Conicet) de la UNC estudia, desde hace varios años, los cambios que sufre el sistema inmune durante el envejecimiento. El objetivo es generar estrategias que permitan a los individuos de edad avanzada “armarse y defenderse” mejor ante el ataque de agentes externos. Para ello, inmunizan a ratones envejecidos y comparan su respuesta con la de roedores jóvenes (grupo de control).
En ese marco, el equipo de Departamento de Bioquímica Clínica dirigido por María Cristina Pistoresi logró demostrar que si a un organismo viejo se lo estimula adecuadamente puede responder de manera similar al de un joven. En distintos experimentos, utilizaron CpG (oligodeoxinucleótidos) como adyuvante de vacunas, un aditivo que ayuda a mejorar la respuesta defensiva del organismo. Mezclaron ese adyuvante con ovoalbúmina –proteína que se obtiene del huevo– a la cual utilizaron como antígeno, es decir, aquéllo hacia lo que se pretende que el cuerpo responda.
Aunque el CpG ya había sido descripto como estimulante del sistema inmune, por primera vez fue empleado en ratones viejos. El resultado fue exitoso: los roedores envejecidos mostraron una capacidad de defensa semejante a la del grupo de control. El trabajo fue publicado hace un tiempo y animó a los científicos a seguir investigando las virtudes del CpG. Actualmente, este grupo estudia cómo esta sustancia estimula las células mieloides supresoras, un tipo de glóbulo blanco cuya función es regular la defensa de nuestro organismo ante el ataque de patógenos invasores.
“Nuestros resultados indican que la elección correcta del adyuvante podría permitir la implementación de esquemas de vacunación más adecuados que los que hoy se aplican para la tercera edad”, señala Pistoresi. La investigadora principal del Conicet precisa que, para los ancianos, actualmente se emplean las mismas vacunas que para los adultos, pese a que su sistema inmune está desregulado.
El coagel, un vestido protector
En un trabajo interdisciplinario, otro equipo de investigadores de los departamentos de Bioquímica Clínica y de Farmacia recientemente ideó un sistema nanoestructurado que permitiría producir a futuro vacunas más efectivas. Se trata de un desarrollo iideal para situaciones en las que se necesitan respuestas inmunes altas, como en el caso de las personas de mayor edad.
Miembros del equipo que lleva adelante la línea de investigación
La estrategia está centrada en el uso del CpG y otros agregados para mejorar la acción del adyuvante, uno de los dos componentes principales con los que se produce una vacuna, además del antígeno.
Hasta ahora, los adyuvantes aprobados para uso en humanos son sólo tres, ya que deben reunir estrictas condiciones de seguridad.
Aunque el CpG está siendo probado como adyuvante en el mundo con muy buenas perspectivas, presenta falencias cuando se lo usa solo o “desnudo”; específicamente, tiene una reducida bioactividad. Esto significa que presenta problemas de inestabilidad, ya que es atacado por enzimas que lo destruyen, y de distribución, debido a que al inyectarlo se esparce por todo el organismo, sin concentrarse en una determinada área, entre otras deficiencias.
Frente a estas fallas, los científicos pensaron en desarrollar una especie de mecanismo de ensamble: incorporaron un sistema llamado coagel –formado por componentes biocompatibles– y lo unieron con el CpG (adyuvante) y la ovoalbúmina (antígeno). La triada funcionó muy bien. Se observó que el coagel tiene un efecto protector del CpG y que, además, hay una liberación más lenta y controlada de este componente. “Funciona como una especie de vestido que recubre al adyuvante y al antígeno –grafica Belkys Maletto, directora del proyecto de investigación–. Actualmente estamos tratando de comprender los mecanismos por los cuales el coagel tiene esta propiedad. Lo que vemos es que produce un efecto enhancer, es decir, potencia al CpG”.
Respuesta celular
Una vez ideada la estrategia de ensamble, los investigadores llevaron a cabo experimentos con animales, diferenciados en dos grupos de comparación. Un grupo de ratones fue inyectado con CpG, ovoalbúmina y coagel, mientras que otro sólo con CpG y ovoalbúmina. Encontraron que los animales que habían sido inmunizados con los tres componentes desarrollaron niveles de anticuerpo superiores, pero además aumentaron su defensa celular. “Cuando el sistema inmune identifica a una célula que tiene algo extraño, reacciona provocando la muerte de esa célula. Eso es lo que llamamos una respuesta celular”, explica Fernanda Sánchez Vallecillo, becaria doctoral del Conicet.
Los investigadores señalan que los adyuvantes aptos para uso humano son efectivos pero presentan una deficiencia en común: generan buena reacción a nivel de anticuerpos, pero producen una respuesta celular muy débil. Ésta es la clase de respuesta necesaria, por ejemplo, para combatir enfermedades como el cáncer o las infecciones intracelulares. “Esto es muy importante, porque ninguno de los adyuvantes aprobados para humanos es capaz de generar una respuesta de este tipo. Nosotros obtuvimos resultados que sí la generan”, destacan.
Por su relevancia, las conclusiones del estudio fueron publicadas en la revista científica internacional Biomaterials.
Qué es el coagel
Macroscópicamente, se trata de un semisólido de aspecto parecido a un coagulo. Se define como un agregado supramolecular de tamaño nanométrico, es decir, es la estructuración de moléculas que se combinan y forman una supramolécula. Está formado por palmitato de ascorbilo, que incluye ácido ascórbico (vitamina C) y un ácido graso, ambos biocompatibles y presentes en el organismo humano.
“Partimos de un material que ya está aprobado por las autoridades sanitarias para otros usos, es decir que es seguro. Eso nos da una ventaja extra porque estamos probando con algo que es totalmente inofensivo para el ser humano, está en nuestro organismo”, explica Santiago Palma, codirector del proyecto de investigación perteneciente al Departamento de Farmacia e investigador independiente de Conicet. El bioquímico comenta que desde esa Área venían trabajando con coagel ya hace tiempo para el transporte de fármacos, pero no como principio activo. Por sus características, pensaron que esa estructura podía servir como escudo protector del CpG.
El científico aclara que, pese a los resultados alentadores, todavía falta mucho por investigar. “Estamos dando los primeros pasos en la producción de un sistema adyuvante que permitiría mejorar las vacunas existentes”, concluye.
Pocos pero seguros
El adyuvante es uno de los principales “ingredientes” de una vacuna. Tiene una función amplificadora de la respuesta inmune y contribuye a que nuestro sistema inmunitario aprenda a defenderse mejor de los patógenos. Desde que se creó el primer adyuvante, hace más de cien años, sólo fueron autorizados tres para uso en humanos. Los utilizados inicialmente consistían en productos químicos basados en sales de aluminio. Pero hace un tiempo se aprobaron dos más, las emulsiones de aceite en agua y el MPL (Monophosphoryl Lipid). Éste último fue el primer adyuvante admitido para uso clínico de origen biológico: proviene de fragmentos muy pequeños y modificados de endotoxinas bacterianas.
¿Por qué en cien años sólo fueron aprobados tres adyuvantes? Deben reunir altos estándares de efectividad y seguridad, con capacidad para desencadenar una respuesta inmune sin poner en peligro la salud. Por ello, la licencia para la obtención de uno nuevo es muy restringida.
Actualmente hay en estudio distintas sustancias para ser usadas como adyuvantes, el CpG es una de ellas. Su estudio superó los ensayos preclínicos y actualmente se lo está probando en exámenes clínicos en humanos, con resultados alentadores.
Sin embargo, tiene problemas de bioactividad. La utilización del coagel como escudo protector del CpG mejora las perspectivas de obtener un nuevo adyuvante, y con ello, la posibilidad de desarrollar vacunas más efectivas, con mayor acción a nivel celular.
Un combo exitoso
Los ensayos preclínicos en ratones vacunados con la nanoestructura formada por coagel, CpG y ovoalbúmina arrojaron muy buenos resultados:
Mayor defensa. Aumento de anticuerpos y respuesta a nivel celular. Los adyuvantes autorizados para uso humano producen respuesta celular escasa.
Dosis reducida. Disminución de la dosis de CpG y del número de inmunizaciones, requiriendo sólo dos para mantener el mismo título de anticuerpos.
Respuesta de memoria. Inmunización de efecto prolongado, un aspecto importante en las vacunas, que apuntan a una protección por un largo período. Seis meses después de ser inmunizados, los ratones mantenían elevados niveles de respuesta (representan un tercio de su vida, que llega a los 18-24 meses).
Toxicidad. Se registró muy buena tolerancia, sin toxicidad aparente. Se realizaron análisis histológicos de muestras de órganos de ratones y análisis de suero (enzimas intracelulares) para determinar si hubo daño específico, con resultados normales.
Componentes naturales. El coagel está formado por compuestos no extraños para seres humanos y ratones. Incluye ácido palmítico y vitamina C.
