Una enfermedad genética encuentra una posible terapia gracias a un hallazgo de la UNC desde hace 25 años
Alberto Rosa decidió ir en contra del paradigma y estudiar un mecanismo genético que podía estar detrás de la distrofia muscular facioescapulohumeral. Esa investigación es ahora la base de los tratamientos que analiza la industria farmacéutica para tratar esta patología que afecta a un millón de personas en el mundo. [05.04.2023]
Por Lucas Viano
Redacción UNCiencia
Secretaría de Ciencia y Tecnología – UNC
lucas.viano@unc.edu.ar
Hace 25 años, Alberto Rosa era investigador en el Centro de Investigaciones en Química Biológica (Ciquibic) de la Universidad Nacional de Córdoba y Conicet. En ese momento le sugirió a su becaria Valeria Kowaljow explorar un mecanismo genético que podía desencadenar la enfermedad distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD, por su siglas en inglés). “Estábamos yendo en contra del paradigma de lo que se sabía hasta ese entonces sobre esta enfermedad”, reconoce Rosa.
Tras un largo periplo profesional, Rosa volvió a la UNC con la satisfacción de que aquella hipótesis es hoy el principal blanco terapéutico de los tratamientos de última generación contra la patología.
Si bien la FSHD es una enfermedad poco frecuente, se trata del segundo trastorno muscular hereditario con mayor prevalencia. Afecta a 1 de cada 8.000 habitantes. En Argentina se estima que hay unos 5.000 personas afectadas y casi un millón en el mundo.
Es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva. En algunos casos puede ser más benigna, pero en las formas infantiles quien la padece puede requerir de silla de ruedas con complicaciones asociadas en el sistema músculo-esquelético.
En 1998 la hipótesis fue que el gen que codifica a la proteína DUX4 era el principal responsable.“Pensamos que era una proteína tóxica. Nadie lo aceptaba, no lo pudimos publicar hasta 2007. Después de unos años, se aceptó nuestra teoría y ahora todas las terapias están dirigidas a anular esa proteína. Es muy emocionante porque vamos a las reuniones y los y las pacientes valoran que hayamos insistido en nuestra idea”, asegura Rosa, quien ahora es investigador principal de Conicet.
Tras dirigir laboratorios en el Sanatorio Allende y en la Universidad Católica de Córdoba, Rosa volvió a la UNC con su grupo de Genética, Biología Celular y Molecular al Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba (IFEC), dependiente de la UNC y del Conicet.
“Volver a la UNC fue importante porque hay un entorno académico y científico que se parece mucho más a lo que estamos haciendo y donde vamos a desarrollar una línea de genética humana que no está en el IFEC. Además, la UNC es donde surgió todo”, señala el investigador. El grupo sigue estudiando a DUX4 y su importancia en otros mecanismos fisiológicos.
De ADN basura a blanco terapéutico
El gen responsable de DUX4 está en el cromosoma 4. Allí hay un sector de 3.300 nucleótidos (componentes del ADN) repetidos que se pensaban como “ADN basura”. Lo curioso es que en las personas con FSHD esa repetición se acorta. “Propusimos que en cada una de estas repeticiones había un gen y que cuando esta repetición se acortaba, el gen expresaba la proteína DUX4, la cual es tóxica para el músculo”, detalla Rosa.
El investigador siente satisfacción porque este desarrollo de ciencia básica ha servido para que la industria farmacéutica encuentre posibles terapias. “Los desarrollos de fármacos, desde moléculas pequeñas y hasta desarrollos biológicos como oligonucleótidos y ARN de interferencia, tienen como objetivo bloquear la proteína tóxica DUX4 o bloquear el gen que expresa a esa proteína”, señala.
Entre ellos, destaca una formulación, llamada Losmapimod, que ya se encuentra en la fase 3 de los ensayos clínicos. Rosa también ayudó a crear la asociación de pacientes con FSHD en Argentina. Hace unos meses recibió un subsidio para continuar con su trabajo de la sociedad de EE.UU. que estudia la FSHD.
En el regreso a la UNC lo han acompañado jóvenes investigadores que quieren dedicarse a la genética. Es el caso de Laura Raymond Eder, becaria postdoctoral de su grupo. La joven científica, dedicada a genética molecular en microorganismos, participa en los estudios de por qué DUX4 se expresa en el tejido muscular, cuando no debería hacerlo.
“Algunos estudios muestran que suelen producirse aberraciones en las que los cromosomas adoptan formas circulares, en lugar de su configuración habitual. En el caso de DUX4, este mecanismo podría estar asociado a la expresión anormal de DUX4. Es una hipótesis radical que estamos explorando”, asegura Raymond Eder.
HepG2 es una línea celular de cáncer hepatocelular muy utilizada en biología celular como modelo de células humanas dado que están ampliamente caracterizadas. Estas células fueron transfectadas (se incorporó dentro de la célula) con la proteína DUX4 acoplada a una proteína fluorescente verde (GFP) de manera que aquellas células que incorporaron y expresaron la proteína DUX4 también expresan GFP y pueden ser visualizadas con un microscopio de fluorescencia con filtros especiales para observar las células con DUX4 (verdes). En las fotos “Merge”, aparecen fusionadas ambas imágenes de fluorescencia para observar colocalización de la proteína dentro de la célula y en este caso en el núcleo.
DUX4 en el sistema endócrino
Mientras que una aberración genética de DUX4 en el sistema músculo-esquelético puede provocar la enfermedad, en otros tejidos la proteína tendría una importante función. Eso es lo que ahora también está estudiando el grupo dirigido por Rosa. “Normalmente la proteína se expresa en otros tejidos como el timo, donde se generan anticuerpos, y en testículos y ovarios. Allí no es tóxica, pero nadie sabe por qué ni qué hace”, señala.
A nivel endócrino descubrieron que actúa como un corepresor de ciertos receptores nucleares de hormonas. Es decir, la hormona llega a la célula donde se acopla y actúa, pero DUX4 tiene la capacidad de bloquear ese mecanismo, aunque no se sabe con qué objetivo fisiológico. El trabajo fue publicado hace unos meses en FEBS (Federation of European Biochemical Societies) letters.
Sabrina Pagnoni, otra becaria posdoctoral de Conicet, está estudiando este rol endócrino de DUX4. Una pista es que la progresión de la enfermedad en los hombres es severa, pero en las mujeres es mucho más lenta hasta la menopausia, cuando se acelera. “Queremos ver si los estrógenos están teniendo un rol protector en los músculos frente a DUX4; y si esa interacción evita que DUX4 provoque la muerte celular”, explica la becaria.
Ya hay algunos ensayos clínicos donde aplican ciertos tratamientos con hormonas para las enfermedades neuromusculares. “Esta línea de trabajo puede contribuir a ralentizar la velocidad en la que avanza la enfermedad”, apunta Pagnoni.
Rosa agrega: “DUX4 pasó de estar en la basura del ADN a tener un rol importante en la FSHD y en la función endócrina; inclusive, publicaciones recientes de otros grupos muestran que DUX4 participa en el desarrollo embrionario humano normal y, además, contribuye a las alteraciones de inmunidad en cáncer”.
