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Mejoran el rendimiento de terapias nanotecnológicas contra el cáncer de mama

En experimentos con ratones, investigadores de la Universidad Nacional de Córdoba y de la Universidad Nacional del Litoral lograron optimizar la efectividad del tratamiento contra este tipo de tumores. Lo hicieron al reducir químicamente el tamaño de las nanopartículas que transportan y depositan la droga en el tejido tumoral, durante la quimioterapia. Los nuevos "vehículos" pueden cargar una mayor cantidad de fármaco y son 800 veces más pequeñas que el grosor de un cabello. De esta manera, el tratamiento podría ser más corto, menos costoso y reduciría los efectos secundarios adversos de las terapias tradicionales. Los estudios clínicos en seres humanos demandarán todavía varios años hasta su aprobación para el uso en pacientes. [15.08.2019]

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Josefina Cordera
Por Josefina Cordera
Redacción UNCiencia
Prosecretaría de Comunicación Institucional
josefinacordera@unc.edu.ar

En un futuro cercano, los tratamientos convencionales utilizados para combatir el cáncer de mama, serán reemplazados por la nanomedicina, más segura y eficaz. En la actualidad, existe un gran número de productos que están siendo estudiados para su aprobación e incluso algunos ya se encuentran en el mercado. Pero la investigación en este campo continúa, con el objetivo de mejorar los dispositivos terapéuticos actuales.

Las nanopartículas son uno de los medios más prometedores para administrar drogas en el organismo. No solo disminuyen los efectos secundarios en el paciente, sino que son extremadamente precisas respecto a la zona donde deben liberar el fármaco.

En las terapias contra el cáncer de mama, ambas cualidades son fundamentales. Hoy, el principal problema de los tratamientos es que destruyen tanto las células tumorales como las sanas. Además, traen aparejada una serie de consecuencias no deseadas como náuseas, vómitos, caída temporal del cabello y disminución de células plaquetarias en la sangre. En casos más graves, incluso pueden desencadenar cardiopatías.

Usando nanotecnología, sin embargo, es posible liberar la droga directamente en el tejido tumoral, sin afectar a las células sanas, lo que mejora la eficacia del tratamiento. En los últimos años, las investigaciones en este terreno buscan perfeccionar esta técnica, ya sea utilizando nuevos materiales o formas innovadoras de “lanzar” el fármaco dentro de los tejidos enfermos.

Un trabajo conjunto de investigadores de la Universidad Nacional de Córdoba y la Universidad Nacional del Litoral realizó un avance significativo en esta línea: modificaron un nanogel ya conocido para que pudiera transportar más cantidad de Doxorubicina, uno de los fármacos más utilizados en quimioterapia; y lograron reducir su tamaño.

“Diseñamos un nanogel (conformado por un polímero termosensible,  un polímero sensible al pH y un entrecruzante sensible a potencial redox). Logramos cargarlo con mayor cantidad de Doxorubicina en comparación a otros nanotransportadores estudiados hasta el presente.  De esta manera, se reduciría las dosis necesarias para combatir el tumor, y por lo tanto se acortaría el tratamiento”, comenta Matías Picchio, de la Facultad de Ciencias Químicas (FCQ) de la UNC, y uno de los autores del trabajo.

Los investigadores de la UNC y la UNL lograron, además, reducir el tamaño de estos nanotransportadores, casi a la mitad de los que se conocen en la actualidad. En nanomedicina, los nanotransportadores deben medir menos de 200 nanómetros, para evitar que sean detectados y expulsados por el sistema inmunológico del organismo. Los agentes terapéuticos de este tipo, conocidos en la actualidad miden entre 245 y 274 nanómetros, y en la UNC pudieron reducirlo a  100 nanómetros, unas ochocientas veces más pequeño que el grosor de un cabello.

De esta manera, el nanogel cargado con la droga evita ser eliminado por el sistema de defensa del organismo –deja de ser un cuerpo extraño– por lo tanto puede circular más tiempo en el cuerpo, acumularse en el tejido tumoral y favorecer el tratamiento.

Los resultados sugieren que el nuevo nanogel tiene un efecto más notorio sobre las células de cáncer de mama que si la droga se aplica libremente como en las terapias tradicionales, probablemente debido a que la encapsulación de la droga aumenta su capacidad terapéutica. “En las pruebas in vivo con ratones, cuando los individuos se trataron con la droga libre, el volumen del tumor fue aproximadamente de 100 mm3 luego de 20 días. En cambio, al ser tratados con  la nanoformulación el  volumen fue menor a 50 mm3”, destaca Picchio.

Tras los promisorios resultados obtenidos en las pruebas de laboratorio (tanto in vitro como en animales vivos), el siguiente paso son los ensayos clínicos con seres humanos, una etapa que requiere varios años de ensayos para su eventual aprobación.

Por otro lado, en los experimentos realizados en líneas celulares, el equipo de investigación no observó niveles de  toxicidad en las concentraciones analizadas. "Como se trata de un elemento no biodegradable, el nanotransportador se elimina por sistema renal, pero siempre una parte se acumula en el organismo. Algún componente de ese nanogel puede volverse tóxico encima de cierta concentración ", apunta Picchio. En esa línea, explica que todavía se necesitan más estudios para saber cómo se acumula progresivamente en diferentes órganos, y sus posibles consecuencias.

Cómo funciona la nanoterapia

El equipo de investigación trabajó con nanogeles, un nanotransportador inteligente receptivo utilizado para la administración de fármacos en tejidos tumorales. Para liberar la droga en el organismo, estos nanotransportadores responden a diversos estímulos biológicos, como por ejemplo la temperatura, la diferencia de pH o una reacción química denominada “redox”.

Los nanogeles cargados con la droga se inyectan en la sangre, se acumulan en sitios tumorales por un efecto de permeación y retención que los mismos poseen y cuando llegan a zonas donde hay un cambio en alguno de los parámetros anteriores, “estallan” y liberan la droga. Justamente, estos cambios se dan entre el plasma y el ambiente intracelular, por lo tanto el nanotransportador se desintegra cuando entra en contacto con las áreas enfermas.

“Por ejemplo, el pH del plasma sanguíneo es 7.4, pero el pH dentro de las células es ácido, alrededor de 5. Entonces, en un ambiente con un pH de 7.4 el nanotransportador y la droga están unidos, pero cuando entra a las células cancerígenas luego de una acumulación en el tejido tumoral, libera la droga. En este caso, el estímulo que activa el lanzamiento del fármaco es el cambio de pH”, explica Picchio.

Otro mecanismo de liberación de droga es la diferencia de potencial "redox"  entre el plasma y el ambiente intracelular. En este caso, el nanogel desarrollado es sensible a una sustancia llamada glutatión, que se encuentra en abundancia en el interior de la célula cancerígena.

“Cuando el nanogel entra en la célula y encuentra esta sobreexpresión de glutatión se produce una reacción redox, la estructura que contiene la droga se rompe y la libera en el sitio deseado. Este mecanismo también sirve para eliminar los nanogeles luego de que cumpla su función, por via renal”, expresa Picchio.

Las pruebas demostraron que este desarrollo tiene mejor desempeño en los aspectos descritos en comparación con otros nanotransportadores conocidos hasta el momento. Los investigadores continúan trabajando en esta línea de investigación, ahora con nanopartículas naturales con el objetivo de evitar la toxicidad que podrían tener las nanopartículas sintéticas.

Equipo de investigación
Matías  Picchio. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, UNC. Instituto de Investigación y Desarrollo de Ingeniería de Procesos y Química Aplicada. (IPQA), Conicet.
Julio Cuggino.  Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química (INTEC), Conicet, UNL.
Gerardo Gatti. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI,  UNC-Conicet). Departamento de Bioquímica Clínica, FCQ-UNC. Fundación para el Progreso de la Medicina, Laboratorio de Investigación en Cáncer.
Mariana Maccioni. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI) Conicet. Departamento de Bioquímica Clínica, FCQ-UNC.
Luis  Gugliotta. Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química (INTEC), Conicet, UNL.
Cecilia  Álvarez Igarzabal. Departamento de Química Orgánica, FCQ-UNC; Instituto de Investigación y Desarrollo de Ingeniería de Procesos y Química Aplicada. (IPQA), Conicet.
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